缺氧是中晚期实体肿瘤的普遍特征。缺氧将激发肿瘤血管新生、增加耐药性、增强转移能力等系列适应性应答反应；转录因子HIF1α 在其中发挥中心作用，并因此成为备受关注的潜在抗癌靶点。已确定70个以上与血管生成、肿瘤耐药及侵袭转移等恶性行为相关的基因受HIF1α 调控，而环境氧浓度则灵敏地调节其氧依赖性降解（ODD）结构域的泛素化、进而决定HIF1α 经蛋白酶体降解的速度和程度。

采用三株人肿瘤细胞，上海药物所丁健课题组研究发现转录因子c-Jun阻断蛋白酶体介导的HIF-1α 降解过程，稳定HIF-1α 蛋白。通过c-jun缺失突变体转染研究，发现c-Jun的DNA结合区和异源二聚化区为其稳定HIF-1α 蛋白的作用所必需，而非其磷酸化丝氨酸位点和同源二聚化区；采用JNK抑制剂抑制对c-Jun转录活性至关重要的63位和73位丝氨酸的磷酸化，并不影响c-Jun对HIF-1α 蛋白的稳定作用，表明c-Jun的这一作用与其本身的转录激活功能无关。采用免疫共沉淀、免疫荧光等方法显示c-Jun和HIF-1α 的相互作用发生在细胞核内；经蛋白相互作用预测分析(SPPS)、HIF-1α 缺失突变体转染与免疫沉淀研究发现c-Jun结合于HIF-1α 的ODD结构域，从而显著减少HIF-1a蛋白的泛素化修饰与降解。进一步研究表明，c-Jun减少HIF-1α 泛素化、增加其稳定性，导致HIF-1激活的VEGF转录增强，肿瘤细胞分泌VEGF增加，促进新生血管生成。上述结果阐明了c-Jun通过结合于ODD结构域，发挥分子屏障功能，阻止HIF-1α 的泛素化及其降解，稳定HIF-1α蛋白，增强其转录作用，促进其介导的肿瘤血管新生过程。本研究首次发现转录因子c-Jun的非转录功能并揭示HIF-1α 蛋白稳定性调控的新模式，为深入解析c-Jun和HIF-1α 共同参与肿瘤演进及血管新生过程的内在机制提供了新的视角，为HIF-1α 靶向治疗提供了新的思路。