Stub1 介导的FOXP3降解导致炎症微环境下Treg细胞免疫抑制功能的失活

近期，中科院上海巴斯德研究所李斌课题组与约翰·霍普金斯大学医学院潘凡实验室开展的合作研究取得阶段性进展：通过生化及分子免疫学研究手段与疾病动物模型等实验方法紧密结合，他们发现了一个有趣的LPS-TLR4-Myd88-Stub1-FOXP3 负调节通路, 揭示了炎症情况下导致FOXP3+调节性T细胞免疫抑制功能失活的分子新机制，对进一步深入理解炎症环境下FOXP3+调节性T细胞功能稳定性及其调节具有重要意义，有助于为免疫相关疾病治疗如感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤、器官移植等提供新的药物靶点及临床干预手段。该研究成果以The Ubiquitin Ligase Stub1 Negatively Modulates Regulatory T Cell Suppressive Activity by Promoting Degradation of the Transcription Factor Foxp3为题，8月22日在线发表于国际期刊Immunity。

FOXP3是决定调节性T细胞(Treg)分化及功能的关键性转录调控蛋白，主要表达于天然调节性T细胞(nTreg)及诱导性调节性T细胞 (iTreg) 中，对Treg细胞的免疫抑制功能至关重要。前期研究结果显示炎症因子信号可以导致Treg细胞免疫抑制功能的失活，其分子机制尚不清楚。

在本研究中，上海巴斯德所硕博连读研究生陈祚珈等在李斌研究员指导下，发现在感染及其他炎症微环境中，在“危险信号” 如发热、细菌脂多糖、促炎症因子等刺激下，人源Treg细胞诱导表达热胁迫蛋白分子伴侣HSP70及E3泛素连接酶Stub1。分子伴侣HSP70招募Stub1结合到FOXP3蛋白上，促进其第K227、K250、K263、K268四个主要赖氨酸位点发生K48-连接的泛素化及蛋白酶体降解，使得Treg失去FOXP3蛋白介导的转录抑制功能，从而获得某些Teff细胞相关效应基因如IFN-?的诱导表达及免疫反应的激活。约翰·霍普金斯大学医学院潘凡实验室博士后Joseph Barbi等通过小鼠原代Treg细胞验证了人源Treg细胞的相关原始发现并通过小鼠肠炎疾病动物模型在体内加以证实。

本研究首次揭示了负调节FOXP3蛋白稳定性的分子信号通路，鉴定出其E3泛素化酶Stub1, 可以在分子伴侣HSP70j介导下导致FOXP3蛋白的降解。本发现为筛选小分子抑制剂促进炎症条件下Treg细胞稳定性提供了创新性线索。相关原始发现已申请了两项国际专利。

美国国立卫生研究院著名免疫学家John O'Shea博士和Yashimine Belkaid 博士受IMMUNITY杂志邀请为本文及另一篇发现FOXP3去泛素化酶USP7的同期相关论文撰写了题为A Degrading View of Regulatory T Cells的特邀评论，认为本研究开拓了调节FOXP3蛋白降解途径的新通路，发现了本领域尚未深入理解的炎症信号影响FOXP3蛋白水平，乃至可能影响到调节性T细胞表型稳定性的分子机制。

该研究获得了国家自然科学基金委员会生命学部面上项目（30972702,31170825）及医学部首届中美（NSFC-NIH）生物医学合作试点项目（81161120417）, 中科院“百人计划”和 上海市科委青年科技启明星计划等经费支持。