中科院大连化学物理研究所复杂分子体系反应动力学研究组（1101组）与该所高级伙伴研究员、美国肯塔基大学湛昌国教授合作，在细胞色素P450 2A6催化尼古丁反应机理研究方面取得了新进展。

酶催化反应机理是当今计算化学研究中的前沿领域和热门课题。理论计算作为一种有力的手段，能够研究酶催化反应的过程，解释实验现象，阐明反应机理，并为进一步的实验研究提供理论基础。尼古丁是烟草中的主要成瘾物质，它在人体中的代谢主要是由细胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的结合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反应机理能够为合理设计CYP2A6抑制剂提供理论支持，为戒烟药物的研发提供一定的理论基础。

大连化物所1101组自2006年以来一直致力于酶催化反应机理的理论研究，并相继在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等杂志上发表了一系列文章。近期，韩克利研究员等人与湛昌国教授合作，利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法，研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应的机理以及5'-羟基化反应的立体选择性。结果表明，虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在，但是它以非质子化的形式(SRt和SRc)结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中，尼古丁吡啶环的N与CYP2A6的Asn297形成氢键，吡啶环与周围的苯丙氨酸存在π-π相互作用，吡咯烷环的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，从而利于5'-羟基化反应的发生。

研究发现，CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应由两步组成：第一步是尼古丁的5'-H传递到Cpd I的O上（氢传递）；第二步是OH再与尼古丁的5'-位置的C结合，形成5'-羟基尼古丁（氧反弹）。其中，氢传递是决速步骤。计算结果显示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应容易发生在trans-5'-H上，反应的立体选择性为97%，与实验报导的立体选择性相符。